《大西南剿匪记》是根据毛泽东特赦的贵州布依族美貌女匪首程莲珍的真实事件改编的。
本剧讲述了1950年全国各地解放后，贵州黔东南的土匪依旧占山为王为害百姓，其中以名为郑幺妹的女土匪为首的一伙匪帮，袭击新建的人民政权，杀害无辜乡民，我西南解放大军动用十万兵力对川贵地区进行全面剿匪，土匪帮被大部围歼，郑幺妹潜逃，终被抓获。上报中央后得到毛主席的批示，予以宽大处理
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律师韩绪年轻有为，事业成功但夫妻关系冷淡。碍于朋友情面，韩绪出面为被控涉嫌贩运毒品的缪兰做辩护律师。缪兰入狱前是“红翻天”的老板，年轻漂亮。入狱后一直喊冤不止，认为自己是被诬陷的。当韩绪在看守所会见缪兰时，情绪过激的缪兰竟挟持韩绪要求释放。警方紧急出动，韩绪沉着应对，化解危机。出于职业敏感，韩绪对此案展开了深入调查，但立功心切的公安局徐局长却认为本案已经铁证如山，刻意阻挠。多亏当年的警队好友孙智……
曾经的程家长孙程堂，因锋芒太露而吃尽苦头，甚至在小人陷害之下一度被驱逐险些丧命，但他并没有因此一蹶不振，而是得蔺家老爷子照料成为了蔺家的上门女婿，巧合的是，女主蔺楚雪正是程堂儿时的救命恩人，虽然如今蔺楚雪只把程堂当做名义上的老公，但程堂隐瞒身份韬光养晦逐渐成长，在暗中布局重回程家的同时，也维护心爱之人蔺楚雪，收获了一份圆满的爱情。详
